阿来替尼安全性优于其他一/二代 ALK-TKI，晚期 NSCLC 治疗新选择

META分析结果显示，艾来替尼的安全性优于其他第一代/第二代ALK-TKI。

在过去的十年中，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式发生了重大变化。关键致癌突变（例如驱动基因突变和染色体重排）的存在使得靶向治疗比传统的细胞毒性化疗更加敏感。 2007年，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变的NSCLC被发现，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向[1]。

目前，已有多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）上市，临床研究正在积极推进。 ALK-TKI 改变了 ALK 融合阳性晚期 NSCLC 的临床治疗格局，使这些患者获得更长期的生存获益。正是这种良性发展趋势，促使肿瘤学家在考虑疗效的同时越来越关注药物的安全性。由于每种ALK-TKI的结构不同，其毒副作用也不同。 2019年的一项META分析[2]深入探讨了不同ALK-TKI的安全性，特别是药物相关的严重不良事件（SAE）。

META分析：第一代/第二代ALK-TKI安全性PK大，阿莱替尼SAE发生率较低

研究人员从数据库中检索了13,253篇相关文献，然后筛选出23篇文献，其中排除了2篇病例系列报告和2篇重复文献。最后，这项 META 分析纳入了来自 19 项研究的总共 3,307 名患者，以分析第一代 ALK-TKI 和第二代 ALK-TKI 的安全性。第一代ALK-TKI是克唑替尼，第二代ALK-TKI包括：色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼（）。 META分析结果显示，第一代/第二代ALK-TKI中，阿来替尼的安全性最优，主要体现在以下三个方面：

艾乐替尼的 SAE 发生率相对较低

在此 META 分析中，几乎所有参与者都检测到了 AE。第一代/第二代 ALK-TKI 的 AE 总体发生率如下：克唑替尼为 98.27%（95% CI：96.94-99.61），艾乐替尼为 96.24%（95% CI：92.88-99.60），克唑替尼为 96.24%（ 95% CI: 92.88-99.60),艾乐替尼为 96.24%（95% CI：92.88-99.60）。布加替尼为 99.45%（95% CI：98.90-99.99），布加替尼为 94.77%（95% CI：92.47-97.08）。

就临床治疗中较为关注的SAE而言，其发生率并没有想象中那么低。克唑替尼为 38.09% (95% CI: 26.93-47.26)，艾来替尼为 26.24% (95% CI: 14.15-38.33)，色瑞替尼为 41.44% (95% CI: 37.15-45.73)，布加替尼为 41.68% (95% CI： 36.21-47.14）。艾乐替尼的 SAE 发生率比其他 ALK-TKI 低 10% 以上。

图 1. 四种 ALK-TKI 中 AE 和 SAE 的发生率

艾来替尼5大系统SAE发生率较低

ALK-TKI的SAE涉及五个系统，包括：呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿系统。其中，ALK-TKI比其他系统的SAE表现出更明显的呼吸系统SAE：克唑替尼为10.57%（95% CI：7.22-13.92），艾来替尼为5.98%（95% CI：3.59-8.38），色瑞替尼为14.17%（ 95%CI：10.85-17.48），以及布加替尼为 13.48%（95%CI：6.24-20.71）。

第一代 ALK-TKI 克唑替尼的泌尿系统 SAE 发生率较高，为 1.78%（95% CI：0.77-2.78），而阿莱替尼为 0.01%（95% CI：0.17-0.20）。瑞替尼为 0.78%（95% CI：0.26-1.81），布加替尼为 0.31%（95% CI：0.46-1.08）。第二代 ALK-TKI（尤其是色瑞替尼和布加替尼）显示神经系统 SAE 发生率较高：克唑替尼为 3.88%（95% CI：2.09-5.66），艾来替尼为 2.09-5.66。色瑞替尼为 3.07%（95% CI：0.45-5.70）、8.84%（95% CI：3.93-13.75），布加替尼为 7.40%（95% CI：4.70-10.10）。

总体而言，与其他一/二代ALK-TKI相比，艾来替尼五个系统的SAE发生率较低。

图 2. 使用四种 ALK-TKI 的五个系统中 SAE 的发生率

第一代/第二代ALK-TKIs具有明显的肺毒性，艾乐替尼引起重症肺炎的发生率相对较低。

本研究对第一代和第二代 ALK-TKI 常见的 SAE 进行分析，发现第一代和第二代 ALK-TKI 均具有明显的肺毒性，且不同 ALK-TKI 的具体 SAE 发生情况不同。

●克唑替尼SAE发生率从大到小排列为：肺炎4.21%（95% CI：2.13-6.30）、血栓性疾病3.71%（95% CI：1.85-5.58）、胸腔积液1.26 %（95% CI：0.74-1.77），发热 1.14% (95% CI: 0.65-1.64)，呕吐 0.60% (95% CI: 0.03-1.17)，丙氨酸转氨酶水平升高 0.47% (95% CI: 0.02-0.96)，呼吸困难和呼吸衰竭 0.44% (95% CI) : 0.10-0.78), 间质性肺炎 (ILD) 0.36%（95% CI：0.04-0.77），恶心 0.08 %（95% CI：0.07-0.22）。

●显示出良好的安全性。发生率最高的 SAE 是肺炎，为 0.80%（95% CI：0.52-2.11），也低于其他 ALK-TKI。艾来替尼其他 SAE 的发生率均低于 0.05%。

●色瑞替尼SAE发生率从大到小排列为：呼吸困难和呼吸衰竭5.50%（95% CI：3.10-7.89）、肺炎4.29%（95% CI：2.79-5.79）、恶心2.53 % (95% CI: 1.37-3.69)，呕吐 2.50% (95% CI: 0.62-4.38)、胸腔积液 2.26% (95% CI: 0.55-3.79)、发热 2.05% (95% CI: 0.49-3.61)、血栓性疾病 1.45% (95% CI: 0.57-2.34)、腹泻 1.45% （95% 置信区间： 0.57-2.34）。

●布加替尼表现出较明显的肺毒性，SAE发生率由高到低依次为：肺炎5.09%（95% CI：2.11-8.07）、呼吸困难和呼吸衰竭4.29%（95% CI：0.67-7.90） ，胸腔积液率为2.26%（95% CI：0.55-3.79），血栓形成患病率为 2.13%（95% CI：0.64-3.63）。

图 3. 4 种 ALK-TKI 的特定 SAE 发生率

研究人员指出，ALK-TKI相关的SAE应引起关注，尤其是肺毒性方面。鉴于肺癌患者基线时肺功能较差，因此在治疗前应评估 ALK-TKI 的肺毒性风险。根据这项 META 分析，艾来替尼似乎是第一代/第二代 ALK-TKI 中更安全的 ALK-TKI，与其他第一/第二代 ALK-TKI 相比，重症肺炎的发生率较低。

不同 ALK-TKIs AE 发生率比较

严重的不良反应对人体危害很大，已引起越来越广泛的关注。基于克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼的关键一线治疗临床研究结果，通过间接比较发现，艾乐替尼3级及以上不良反应发生率相对较低。

图4 不同ALK-TKI药物3级及以上不良事件发生率比较

很多靶向药物的说明书上都特别注明了一个不良反应——间质性肺炎，ALK-TKI也不例外。基于克唑替尼、阿莱替尼、色瑞替尼、布加替尼的重点研究成果，间接比较发现布加替尼间质性肺炎发生率较高，而阿莱替尼间质性肺炎发生率较高。尼日利亚间质性肺炎的发病率相对较低。然而，这不是一项头对头的临床研究，≥3级AE和间质性肺炎的发生率不能直接比较。仅供您参考。

图5.不同ALK-TKI药物间质性肺炎发生率比较

ALEX 研究的结果为阿莱替尼的安全性提供了铁证[3]。 ALEX研究是一项多中心、大样本、III期随机对照研究。纳入标准为未接受 ALK 靶向治疗的 III/IV 期 ALK 阳性 NSCLC 患者。将患者按照1:1的比例随机分为艾来替尼组。 （152例）和克唑替尼组（151例）。 ALEX研究不仅证实了艾乐替尼的疗效：艾乐替尼组的中位无进展生存期显着优于克唑替尼组（34.8个月对比10.9个月），而且也证实了艾乐替尼的疗效。低毒特性。

安全性方面，艾来替尼组≥3级AE的总体发生率低于克唑替尼组（52.0% vs 56.3%）。艾来替尼组≥3级AE前3名分别为：贫血（5.9%）、天冬氨酸转氨酶升高（5.3%）、丙氨酸转氨酶升高（4.6%）；克唑替尼组中前三位≥3级AE为：丙氨酸转氨酶升高（15.9%）、天冬氨酸转氨酶升高（10.6%）、中性粒细胞减少（5.3%）。

表 1. 艾乐替尼与克唑替尼的 ≥3 级 AE 发生率

另外，长期使用ALK-TKI期间，还需要考虑与其他药物的联合应用。 2020年《药与物》杂志发表的一篇关于ALK-TKI药代动力学的文章显示[4]：当ALK-TKI靶向治疗与其他药物联合用于患有其他基础疾病的NSCLC患者时，阿来替尼的疗效较弱。想想。艾乐替尼与 CYP3A 代谢的药物合用时无需调整剂量；而克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼都需要考虑避免与CYP3A代谢的药物共同给药。或合用时减少剂量。

表 2. ALK-TKI 对其他药物暴露的影响

ALK-TKI可以改善ALK融合阳性NSCLC患者的预后，并且ALK-TKI的大多数AE可以得到很好的控制和耐受。但临床上不能忽视ALK-TKI的SAE，医生在开具ALK-TKI治疗处方时应注意药物相关的SAE。 META分析结果显示，在第一代/第二代ALK-TKI中，阿莱替尼可能更安全。我们期待未来更多的临床研究来证实这一 META 分析的结果 [2]。

在临床实践中，医生无需因文献报道的毒性而避免使用药物。当发生ALK-TKI相关不良反应时，可采用对症治疗、减少药物剂量或停药来改善患者的不适感[5]。

参考：

[1]。徐爱如、马伟. ALK融合基因阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展[J].现代肿瘤学, 2019, 27(3): 529-533.

[2].侯和雷，孙，刘克伟等。 ALK 中的和：元-。马纳格水库2019 年 5 月 7 日；11:4109-4118。

[3].Mok T，DR，SM，等。以及 ALEX 研究中未经处理的 ALK-非小细胞肺的最终免费数据。安·安科尔. 2020；31(8):1056-1064。

[4].赵D，陈J，褚明，龙X，王J.基于药物-药物与：A。药物开发疗法。 2020；14：1663-1681。

[5]。古瑞雪、星影、蔡莉。 ALK抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].中国肿瘤学, 2019, 28(2): 126-131.